报告要点

  • IFX-1高剂量组的治疗产生了多种有效性的信号，支持IFX-1继续在化脓性汗腺炎（HS）适应症的深入开发；

  • IFX-1剂量依赖性地抑制C5a水平，并且表现出良好的安全性和低水平的抗药物抗体；

  • 开放式临床研究的扩展试验仍在进行中，IFRX计划在完成SHINE试验后结束II期临床试验的讨论；

  • 报告发布于2019年7月19日，美国东部夏令时上午8点。


       2019年7月19日，IFRX在德国Jena发布公告：对已完成的双盲安慰剂对照的SHINE IIb研究进一步深入分析，以补充IFRX在2019年6月5日的报告。本研究的目的是研究抗补体因子C5a的单克隆抗体IFX-1在治疗中度至重度化脓性汗腺炎（HS）的安全性和有效性。（HS是一种及其痛苦并伴随慢性炎症的皮肤病，目前治疗选择非常有限）


       IFRX的首席执行官兼创始人Niels C. Riedemann教授评论道：“我们对在SHINE研究阶段中错过主要终点而感到失望，但我们的深入的事后数据分析表明：高剂量组IFX-1具有很强的抗炎活性，组内的多种有效性指标并没有被HiSCR的评价指标反映出来。公司在研究现有数据集方面做出了巨大的努力，并与美国和欧洲专家交流，协助我们分析和解释这些研究结果。基于此，我们的团队会继续致力于以HS作为适应症开发IFX-1。我们期待着完成开放式扩展研究后再与监管机构进行讨论。”

 

       本次随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，共有北美和欧洲40多个地点的179名患者，加入了4个剂量组和1个安慰剂组。2019年6月的报告显示本次研究错过了主要终点，这个主要终点是指IFX-1剂量信赖性影响化脓性汗腺炎临床反应评分 (HiSCR)的结果。为了成为这个二元评分的响应者，脓肿和炎性结节的总体数（AN计数）必须减少至少50%，而脓肿和引流瘘计数可能不会加入基础计数。因此，该评分不能解释引流瘘的任何减少。与先前报道的更大型的临床研究相比，安慰剂组在第16周的HiSCR应答率异常高，为47.2%（Pioneer组1:26%/Pioneer组2:27.6%，均在第12周）。一个深入的数据分析（每例患者）显示，在所有试验组中，HiSCR反应的变异性都非常高，AN计数大的个体的波动影响则更为强烈。

 

       SHINE研究的纳入和排除标准与先前发表的试验—Pioneer II研究中使用的标准几乎相同，SHINE研究中安慰剂组的基线特征与具有良好分布的Pioneer II研究的基线特征相似。这种设计尤其考虑到中位数AN计数、中位数引流瘘计数、性别分布、Hurley II期和III期分布等情况。尽管进行了各种努力，包括对基线时低或高AN计数患者、Hurley II和III期患者、重度和中度疾病患者以及临床上HiSCR应答率差异等参数的事后敏感性分析，试验部位分析和其他一些分析，仍然无法解释这两个试验之间HiSCR应答率的显著差异。更重要的是，没有更多数据来解释高安慰剂组的HiSCR率。


       在收到SHINE研究前16周的完整数据集后，IFRX进行了深入的疗效分析（次要终点及其他事后分析），并持续咨询了美国、加拿大和欧洲的关键意见领袖（“KOL”）和科学指导委员会成员的意见。该分析显示，与安慰剂组相比，高剂量组有多种有效性信号：
 

      在第16周，与安慰剂组相比，IFX-1高剂量组的引流瘘（“DF”）相对于基线有统计学意义的减少（图1-所有患者，与基线至少1DF）。


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        图1:16周（左：平均值，右：中位数）所有患者中至少有1个引流瘘的患者的引流瘘（DF）减少。为了比较高剂量组与安慰剂组的平均值和p值，计算了一个调整了基线处DF和Hurley阶段的ANCOVA模型。高剂量组与安慰剂组的中位数比较的p值基于Wilcoxon秩和检验。（完整的案例分析，没有缺失值的插补。）

 

      在IFX-1高剂量组治疗后的2周，即看到DF减少，并且随着时间的推移，与6、8和16周观察到的最强的减少是一致的（图2）。在第10至14周期间观察到强烈减少的的暂时减弱，这不能通过药代动力学或药效学参数解释。这个在SHINE试验中观察到的引流瘘的强烈相对减少与之前在开放式IIa临床研究（正在修订的出版物手稿）中的结果一致。 

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       图2：所有患者在基线时，安慰剂组和高剂量组（IFX-1 1200 mg q2w），每次随访（左：平均值，右：中位数）直至第16周的引流瘘（DF）至少有一个减少。为了比较高剂量组与安慰剂组的平均值，计算调整了基线处DF和Hurley阶段的ANCOVA模型。（完整的案例分析，没有缺失值的插补。）

  

       如2019年6月的报告所示，相对于基线，IFX-1的治疗降低了第16周的AN计数，并具有剂量依赖性。进一步分析表明，高剂量组的治疗可减少脓肿和炎性结节的数量。           

时间（图3）：  

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        图3：安慰剂和高剂量组（IFX-1 1200mg q2w）至第16周，每次患者就诊的AN计数（左：平均值，右：中位数）。(完整的案例分析，没有缺失值的插补。)            

 

       经过与科学指导委员会委员和主要的KOL的讨论，IFRX利用国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统（“IHS-4”）进行了额外的事后分析，与HiSCR相比，该系统根据所有炎性病变对患者进行复合评分。在这个复合评分中，每个炎性结节计1分，每个脓肿计2分，每个引流瘘计4分。评分为0-4的患者被认为是轻度的，评分为5-10的患者是中度的，评分为11分或更高的患者是重度的。应用IHS-4评分，当比较IFX-1高剂量组与安慰剂组时，第16周治疗期结束时（图4）与基线相比有显著的具有统计学意义的变化。与安慰剂组相比，IFX-1治疗组具有剂量依赖性。


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       图4：安慰剂组和高剂量组（IFX-1 1200 mg q2w）在第16周（左：平均值，右：中位数）相对于基线的IHS4评分降低。为了比较高剂量组与安慰剂组的平均值和p值，计算调整了IHS4和Hurley期基线的ANCOVA模型。高剂量与安慰剂的中位比较的p值基于Wilcoxon秩和检验。(完整的案例分析，没有缺失值的插补）

 

        6、8和16周时DF的相对变化相比，安慰剂组和高剂量组的IHS-4评分随时间的相对变化显示出相似的模式；10到14周时信号暂时减弱。高剂量组对化脓性汗腺炎也检测到医师整体评估评分（“HS-PGA”）的有效性信号。医师整体评估评分（“HS-PGA”）根据炎症病变的数量和质量，将患者的严重程度分为六类：明确、最低、轻度、中度、重度和非常严重。与安慰剂相比，IFX-1治疗组使严重和非常严重的症状更明显地转变为严重程度较低的症状。这一差异在第8周和第16周最显著。转移到明确疾病的患者仅在IFX-1治疗组中发现，而在第16周安慰剂组中未发现。

 

       药代动力学和药效学（“PK/PD”）分析表明，与其他给药组相比，高剂量组（1200 mg q2w）对C5a的抑制作用具有剂量依赖性，IFX-1高剂量组（1200mg q2w）对C5a水平具有更好的控制作用。所有剂量组的IFX-1治疗使得CH50水平持续，这是膜攻击复合物完整激活的标志，证实了此前的早期发现。IFRX正在运行额外的人群PK分析和统计模型来评估组织PK，使用所有可用的数据，以指导未来可能的剂量和估算IFX-1在HS的组织渗透。

 

       在SHINE试验的前16周，安慰剂组和IFX-1治疗组的所有患者中已证实抗药物抗体（“ADA”）的检出率总体较低（包括给药前的检出率<10%）。

 

       公司将继续进行SHINE试验，最后一个患者的给药预计于2019年8月底结束。其他数据将在可用时进行分析。